近日，中國農(nóng)業(yè)科學院生物技術(shù)研究所微生物蛋白質(zhì)工程團隊梅子青課題組與清華大學、北京理工大學和安徽農(nóng)業(yè)大學展開密切合作，解析出以去泛素化酶（DUB）為靶點的重大疾病治療藥物蛋白結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細胞研究（Cell Research）》上。
表觀遺傳學研究表明，生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸、多糖等）的動態(tài)化學修飾具有重要的生物學調(diào)控功能。其中，蛋白質(zhì)泛素化的精確時空調(diào)控可保證細胞和生物體功能的正常運行。研究發(fā)現(xiàn)，負責泛素化修飾逆調(diào)控的去泛素化酶（DUB）的異常過度表達可引發(fā)腫瘤等惡性疾病，因此DUB被認為是極具潛力的重大疾病治療新靶點。國際同行在2010年發(fā)現(xiàn)了DUB家族蛋白的第一個高選擇性小分子前體物質(zhì)IU1，但缺乏結(jié)構(gòu)生物學數(shù)據(jù)，對該前體與一種DUB家族蛋白USP14的選擇性機制不清楚，阻礙了具有更高活性和選擇性的小分子藥物的開發(fā)。
該課題組與國內(nèi)同行展開密切合作，采用結(jié)構(gòu)生物學方法，首次解析出USP14/IU1復合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了小分子IU1在USP14上的靶向結(jié)合位點。后續(xù)的系列生物化學與生物物理學實驗，表明IU1是通過空間阻滯的別構(gòu)調(diào)節(jié)方式選擇性抑制USP14。此外，基于結(jié)構(gòu)生物學和構(gòu)效關(guān)系分析，該團隊已優(yōu)化出選擇性不變、活性提高10倍的小分子IU1-248。該研究揭示了小分子IU1選擇性抑制USP14的分子機制，證明了DUB作為腫瘤治療藥物靶點的可行性，在以DUB為靶點開發(fā)靶向小分子藥物研究上邁出了重要一步。工作發(fā)表以后，美國基因泰克公司和輝瑞制藥公司的研究人員對該晶體結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了極大的興趣。
該研究得到了中國農(nóng)科院科技創(chuàng)新工程、十三五國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等的資助。（通訊員 崔艷）
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0091-x
